Zusammenfassung.
Ziel der Studie: Die genauen Wirkmechanismen von Anästhetika an Strukturen des zentralen Nervensystems
sind bis heute ungeklärt. Eine Klasse von Rezeptoren, deren Agonisten sich durch eine
ausgeprägte sedierende Wirkung auszeichnen sind die α2 -Adrenozeptoren. Neben den Wirkungen der klassischen Agonisten sind in jüngerer Zeit
auch Effekte von klinisch verwendeten Anästhetika, z. B. Etomidat, auf α2 -Adrenozeptoren beschrieben worden. Ziel dieser Studie war daher die Untersuchung
des Effekts anderer intravenöser Anästhetika, wie Propofol und Ketamin, auf die Bindung
des spezifischen α2 -Adrenozeptoragonisten Parajodoclonidin an cerebrale α2 -Adrenozeptoren. Methodik: Nach Zustimmung der örtlichen Tierschutzkommission wurde das Hirngewebe von sechs
Wistar-Ratten bei -80 °C eingefroren. Danach wurden Schnitte von 15 - 20 µm Dicke
angefertigt. Nach Waschen der Schnitte in TRIS-Puffer (pH = 7,5) wurden die Hirnschnitte
mit 2,5 nM 125 J-Parajodoclonidin (PIC) inkubiert, um die spezifische Bindung zu bestimmen. Die unspezifische
Bindung wurde nach Zugabe von 200 µM nicht markiertem Clonidin gemessen. Die Verdrängung
von PIC von zerebralen α2 -Adrenozeptoren wurde dann in Gegenwart von Propofol (11 - 530 µM) sowie Ketamin (52 - 1100 µM)
autoradiographisch untersucht. Dazu wurden die Schnitte für drei Tage auf einen sensitiven
Film aufgebracht. Die Auswertung erfolgte densitometrisch. Statistische Signifikanz
wurde mit dem Student t-Test untersucht. Resultate: Nur in den höchsten untersuchten Konzentrationen von Propofol und Ketamin konnte ein
Effekt der Substanzen auf die Bindung von PIC nachgewiesen werden. Weder Propofol
noch Ketamin waren in der Lage PIC komplett von zerebralen α2 -Adrenozeptoren zu verdrängen. Diskussion: Im Gegensatz zu anderen Anästhetika wie zum Beispiel Etomidat, für das eine komplette
Verdrängung von PIC aus cerebralen Schnitten demonstriert werden konnte, zeigten die
intravenösen Anästhetika Propofol und Ketamin nur einen geringen Effekt auf die Bindung
von PIC an α2 -Adrenozeptoren. Ein weiterer Wirkort dieser Substanzen an zerebralen α2 -Adrenozeptoren neben den beschriebenen Effekten auf GABA-Rezeptoren bzw. NMDA-Rezeptoren
erscheint daher unwahrscheinlich.
Objective: Up to date the exact mechanisms of action of anaesthetics on structures of the central
nervous system have not been elucidated. Agents acting on central α2 -adrenoceptors have been demonstrated to possess potent sedative properties. Beside
the classical agonists, general anaesthetics that are currently in clinical use e.g.
etomidate have also been shown to act on α2 -adrenoceptors. Thus, the aim of this study was to study the effect of the intravenous
anaesthetic agents propofol and ketamine on the binding of the specific α2 -adrenoceptor agonist paraiodoclonidine at cerebral α2 adrenoceptors. Methods: After approval of the local animal care committee brain tissue of six Wistar rats
was removed and frozen at -80 °C. The tissue was sectioned in 15 - 20 µm thick slices.
After washing in TRIS-buffer (pH = 7.5) the slices were incubated with 2.5 nM 125 I-paraiodoclonidine (PIC) for determination of specific binding. Unspecific binding
was determined in presence of 200 µM unlabeled clonidine. Displacement experiments
were performed in presence of propofol (11 - 530 µM) and ketamine (52 - 1100 µM) and
evaluated autoradiographically. Average exposure time was three days. All films were
then analysed by densitometry. Statistical significance calculated by Student's t-test
was assumed at a level of p < 0.05. Results: Only at the highest concentration of propofol and ketamine an effect on PIC binding
was noticeable. Neither propofol nor ketamine was able to displace PIC completely
from cerebral α2 -adrenoceptors. Conclusion: In contrast to other anaesthetics such as etomidate which was demonstrated to displace
PIC completely from α2 -adrenoceptors, propofol and ketamine exerted only minor effects on the binding of
PIC even at concentrations that exceeded clinical concentrations. These data suggest
that an additional site of action of these anaesthetics at cerebral α2 -adrenoceptors beside the known actions on GABA receptors or NMDA receptors is unlikely.
Schlüsselwörter:
Propofol - Ketamin - Sedierung - Alpha2-Adrenozeptoren - anästhetische Wirkmechanismen
Key words:
Propofol - ketamine - sedation - alpha2-adrenoceptors - anaesthetic mechanisms of
action
Literatur
1 * Herrn Prof. Dr. med. J. Schulte am Esch zum 60. Geburtstag gewidmet.
scholz@uke.uni-hamburg.de
